항암제의 부작용을 줄이고 항 종양 효과를 높이는

Milk thistle(큰엉겅키)의 활성 성분 실리마린(silymarin) 

【밀크시슬(큰엉겅퀴)는】 

- 학명은 Silybum marianum라는 국화과의 식물로, 흰무늬엉겅퀴 외에 마리아엉겅퀴, 큰엉겅퀴, 大薊(대계) 등으로 불리고 있습니다. 일본 이름은 큰엉겅퀴(大薊)입니다. 원산지는 지중해 연안에서 유럽 전역, 북아프리카, 아시아에 분포하고 있습니다. 일본에서도 귀화 식물로 분포하고 있습니다. 잎에 흰 얼룩 무늬가 있는 것이 특징으로, 이 모양은 밀크가 흘러나오는 것처럼 보이기 때문에 milk thistle (thistle 엉겅퀴의 의미)라고 말하며 밀크를 성모 마리아에서 유래하는 것으로 마리아 엉겅퀴의 이름도 붙여졌습니다.

- 그 씨앗이 유럽에서는 옛부터 간 장애 치료제로써 민간 요법에서 이용되었습니다. 최근 큰엉겅퀴의 간세포 보호 작용과 간 기능 개선 작용의 효과가 과학적으로 입증되었습니다. 간 기능 장애를 위한 건강보조식품으로 이용되고 있으며, 독일의 커미션 E (독일의 약용 식물의 평가위원회)는 거친 추출물(粗抽出物 rough extract)을 소화 불량에 대한 사용 및 표준화 제품을 만성 간염이나 간경변의 사용을 승인하였습니다.

- 큰엉겅퀴의 활성 성분은 실리마린 (silymarin)이라는 플라보노리그난 (flavonolignan)의 혼합물입니다. 실리마린에는 실리비닌 (silibinin) 실리지아닌 (silydianin) 이소실리빈 (isosilybin) 실리크리스틴 (silychristin) 등이 있습니다. 실리비닌 (silibinin)은 실리빈(silybin)이라고도 합니다. 이 실리비닌 (실리빈)이 가장 생리 활성이 높은 실리마린의 성분입니다.

- 큰엉겅퀴 종자는 4~6%의 실리마린을 함유하고 있습니다.

짙은 녹색의 광택이 있는 잎의 가장자리는 날카로운 파형에서 줄기를 따라 흰색 줄무늬가 있습니다. 이 모양이 밀크가 흘러나오는 것으로 보이기 때문에, 밀크를 성모 마리아에 유래하는 것으로 엉겅퀴의 이름이 붙어 있습니다. 씨앗이 약용으로 사용됩니다.

실리비닌의 구조. 실리비닌 (또는 실리빈)은 가장 생물 활성이 높은 실리마린입니다.

- 유럽에서는 2000년 전부터 민간약으로 간 기능 장애의 치료에 경험적으로 이용되었습니다. 1970년대부터 종자에 함유된 실리마린을 중심으로 연구가 진행되고, 독일은 간염이나 간경변 치료에 30년 전부터 "레가론LEGALON"이라는 이름으로 사용하고 있습니다.

- 간경변, 만성 간염, 지방간, 알코올성 간 질환, 담관염 및 담관 주위염, 담즙 분비 장애에 효과가 있으며, 또한 담즙의 용해도를 높여, 담석을 치료하는 효과도 보고되었습니다. 바이러스성 간염과 알코올성 간염 또는 간경변 환자를 대상으로 한 여러 임상 시험에서 실리마린의 간 기능 개선 효과와 연명 효과가 확인되었습니다.

- 실리마린은 가장 강력한 간 보호 물질의 하나로 알려져 있습니다. 큰엉겅퀴가 가지고 있는 간장 보호 작용은 간 단백질 합성을 자극하는 작용과 간 손상의 원인이 되는 Free radical과 류코트리엔(leukotriene) 및 프로스타글란딘(prostaglandin)을 억제하는 것에서 기인합니다. 실리마린은 비타민 E보다 강한 항산화 작용이 있습니다. 간 글루타티온(Glutathione)의 양을 늘리는 효과도 지적되고 있습니다. 글루타티온은 간의 해독 기능과 항산화 작용을 향상시킵니다. 실리마린은 알코올이나 기타 간 독소에 의한 글루타티온 고갈을 방지합니다. 정상인에서도 간 기초 글루타티온 값을 35% 상승시키는 것으로 보고되었습니다.

- α-리포산과 큰엉겅퀴와 셀렌(셀레늄)의 조합이 바이러스성 만성 간염에 효과가 있다는 보고가 있습니다

- 항암제에 의한 간 손상을 줄이고 손상을 입은 간세포의 재생을 촉진하는 작용이 많은 임상 시험에서 확인되었으며, 혈액 정화와 해독을 촉진하는 허브로 이용되고 있습니다. (후술) 실리마린은 간세포의 단백질 합성 기능을 강화하고 손상된 간세포의 복구와 재생을 촉진합니다. (그러나 간암 세포에 대해서는 증식과 단백질 합성을 자극하는 효과는 없는 것으로 알려져 있습니다)

- 큰엉겅퀴는 간에서의 콜레스테롤 생산을 억제하기 때문에, 큰엉겅퀴의 섭취로 담즙 속의 콜레스테롤 레벨이 감소하는 것이 보고되었습니다. 가족성 고지혈증 환자에게 큰엉겅퀴를 투여하면 혈중 총 콜레스테롤이 저하되고, 좋은 콜레스테롤 HDL-콜레스테롤이 상승하는 것이 보고되었습니다.

- 당뇨병 환자에 사용하여 인슐린 저항성을 저하시켜 혈당을 낮추고 당뇨병의 합병증인 신장 장애나 망막증의 예방 효과가 보고되었습니다. 실리마린을 복용하여 당뇨병 환자의 공복시 혈당이 유의하게 저하될 수 있는 것이 몇몇 임상 실험에 나타났습니다.

【큰엉겅퀴의 혈액 정화와 해독 작용에 대해서】 

혈액 정화나 해독이라는 용어는 한의학 및 아유르베다 의학(Atharva-veda) 등 전통 의학이나 자연 요법에 많이 사용됩니다. 몸에 흡수된 독물을 해독하고 체내에 쌓인 노폐물의 배설을 촉진하여 피를 맑게 하는 작용을 의미합니다.

항암제 치료 중이나 치료 후에는 사멸한 암세포와 정상 세포에 의해 죽은 세포나 노폐물이 축적됩니다. 또한 항암제가 완전히 대사되어 배설되기까지 항암제의 독 작용이 어느 정도 남아 있습니다. 이러한 체내에 늘어난 독성 물질이나 노폐물의 분해와 배설을 촉진하고 혈액을 깨끗하게하기 위해 혈액 정화 (cleansing)와 해독(detoxification)을 촉진하는 약초 치료 유용성이 검토되었습니다.

항암제 치료 중 및 치료 후 혈액 정화와 해독 작용에 관해서는 큰엉겅퀴(milk thistle)이라고 하는 허브의 유효성이 보고되었습니다. 독성을 해독하고 혈액을 정화하는 주요 장기는 간과 신장이지만, 큰엉겅퀴는 간장의 해독 기능을 강화하는 것으로 알려져 있습니다.

큰엉겅퀴는 유럽에서는 옛부터 간장의 치료제로 사용되며, 항암제 치료로 인해 생긴 손상의 회복과 혈액 정화에도 효과적인 것이 수 많은 임상 시험을 통해 확인되었습니다. 항암제에 의한 간 손상을 줄이고 상해를 입은 간세포의 재생을 촉진하는 작용도 확인되었으며 서양 의학에서도 혈액 정화와 해독을 촉진하는 허브로 이용되고 있습니다.

【큰엉겅퀴의 항암제 치료 중 간 상해의 예방 효과】 

알코올이나 의약품, 톨루엔이나 크실렌(xylene) 등의 화학 물질, 독버섯 등 많은 간 독성 물질에 의한 간 상해에 대하여, 큰엉겅퀴가 간 보호 작용을 나타내는 것은 동물 실험뿐만 아니라 인간 임상 시험에서도 확인되었습니다.

예를 들어, 사망률 30%가 넘는 독버섯인 알광대버섯(Amanita phalloides)을 섭취하기 전에 큰엉겅퀴의 활성 성분인 실리마린을 복용하면 100 %확률로 중독을 방지 할 수 있으며, 독버섯 복용 후 24 시간 후에도 사망을 막는 효과가 있는 것으로 보고되었습니다.

또한 유독한 톨루엔이나 크실렌 증기에 5~20 년간 노출된 노동자의 간 손상에 대해 실리마린 투여에 의해 유의한 개선을 보이는 것으로 보고되었습니다. 알코올성 간 장애에 대해서도 큰엉겅퀴 및 그 활성 성분인 실리마린은 매우 높은 개선 효과가 인정되었습니다.

동물 실험에서는, 사염화탄소, 갈락토사민(Galactosamine, 에탄올 등 다양한 유해 화학 약품에 의한 실험적 간 손상 전부에 대해서, 큰엉겅퀴는 간장 보호 작용을 나타내는 것이 확인되었습니다.

항암제의 대부분은 간에서 대사되어 간 손상을 줍니다. 이러한 항암제 치료로 인한 간 손상에 대해서도 큰엉겅퀴의 효능이 보고되었습니다.

간 장애를 일으키는 항암제로 dactinomycin, daunorubicin, docetaxel, gemcitabine, imatinib, 6-mercaptopurine, methotrexate, oxaliplatin 등이 있습니다. 구미에서는 이러한 항암제 치료를 받는 환자가 자신의 판단이나 의사의 처방으로 큰엉겅퀴 서플리먼트를 섭취하고 있습니다. 구미에서는 큰엉겅퀴의 간 보호 작용이 잘 알려져 있으며, 서플리먼트로서 많은 상품이 판매되고 있습니다. 간 손상을 예방할 수 있으면, 항암제 치료를 예정대로 할 수 있습니다.

간 기능 장애가 발병한 급성 림프성 백혈병 어린이 환자 50명을 대상으로 큰엉겅퀴 서플리먼트의 치료 효과가 무작위 이중 맹검 시험에서 검토되었습니다. 그 시험 결과에 따르면, 큰엉겅퀴의 투여에 의해 간 기능이 현저히 개선하는 것이 밝혀졌습니다.

큰엉겅퀴는 간장 보호 작용 외에도 항암제에 의한 신장이나 심장의 손상을 경감하는 효과도 보고되었습니다.

【큰엉겅퀴의 신장 보호 작용】 

항암제 치료에 의한 신장 독성에 대한 큰엉겅퀴의 효과에 관한 임상 시험은 아직 실시되고 있지 않지만, 동물 실험에서는 시스플라틴(cisplatin)나 이포스파미드(ifosfamide)과 같은 항암제로 인한 신장 장애에 큰엉겅퀴의 성분이 보호 작용을 나타내는 것으로 보고되었습니다.

방사선에 의한 신장 손상에도 큰엉겅퀴는 보호 작용을 나타냅니다.

【큰엉겅퀴의 심장 보호 작용】

디옥시우리딘(deoxyuridine)의 심장 독성에 대해서 큰엉겅퀴가 보호 작용을 나타낼 가능성이 보고되었습니다.

【전신 마취에 의한 장기 손상의 예방】

전신 마취로 인한 부작용과 합병증을 예방하기 위해 수술 전에 큰엉겅퀴의 복용을 권장하는 의견이 있습니다. 실리마린 (420mg/일) 투여에 의해 전신 마취에 의한 간 손상이 예방할 수 있는 것이 임상 실험에 나타났습니다.

【큰엉겅퀴는 항암제나 방사선 치료의 효능을 높인다】

쥐를 사용한 실험에서는 γ선 조사 1시간 전에 실리마린을 투여하면 비장과 간, 골수 손상이 완화되는 것으로 보고되었습니다.

뇌 전이 환자에게 방사선 치료를 할 때 ω3불포화 지방산과 실리마린을 복용하면 부작용이 경감하고 생존 기간이 연장된다는 사실이 임상 실험에 나타나 있습니다.

배양 세포 및 동물 실험에서는 큰엉겅퀴는 항암제의 효능을 증가시킬 가능성도 시사되었습니다.

【직접적인 항 종양 활성】

다양한 동물 발암 실험에서 실리마린이 암 예방 효과를 발휘하는 것으로 보고되었습니다.

절제 불가능한 진행된 간암에 하루 450mg의 실리마린을 복용하고 암이 자연 퇴축했다는 증례 보고가 있습니다. (Am J Gastroenterol. 90:1500-1503, 1995)

수술과 방사선 치료를 실시한 전립선암 환자에서 실리마린, 콩, 라이코펜, 항산화제가 들어간 서플리먼트를 복용하면 재발이 유의하게 억제되는 것으로 보고되었습니다. (Eur Urol 48 : 922-930, 2005)

암 세포의 에너지 생산과 물질 대사의 특징인 바르부르크(Warburg) 효과를 억제하는 효과가 보고되었습니다 (후술).

【복용량】

건강보조식품으로 상품화된 것은 70-80%의 실리마린을 함유하도록 조정되어 있으며, 임상 시험의 대부분은 이러한 표준적인 제품을 이용하고 있습니다. 임상 시험에서는 실리마린을 1일 140mg을 3회 (420 mg/일)의 용량에서 행해지고 있습니다.

큰엉겅퀴 씨앗을 끓는 물에 달여 복용하는 방법은 옛부터 사용되고 있습니다.

탕약의 경우는 1일 3~9g 정도의 으깬 씨앗을 달여 이것을 하루에 여러 번 나누어 복용합니다.

큰엉겅퀴 종자는 4~6 %의 실리마린을 함유하고 있기 때문에, 9g의 씨앗에는 실리마린이 360~540mg 포함되어 있어 계산이 됩니다.

【부작용 및 사용상의 주의】 

큰엉겅퀴 또는 그 성분의 실리마린에는 거의 부작용이 없는 것이 많은 임상 실험에 나타나 있습니다. 부작용으로는 대변을 부드럽게 하는 것이 드물게 있을 정도입니다. 담즙의 분비가 많아져서 묽은 변이나 설사의 원인이 되기 때문입니다.

독일 Commissin E에 따르면 정상적인 양을 섭취할 경우에는 큰엉겅퀴의 부작용은 보고되지 않습니다. 미국 허브협회의 분류에는 적절하게 사용할 경우 안전하게 섭취할 수 있는 허브로 분류되어 있습니다. 장기 투여에서도 전혀 독성은 인정되지 않습니다.

이리노테칸(irinotecan)을 투여중인 대장암 환자에게 1일 200mg의 큰엉겅퀴를 투여하고, 이리노테칸의 대사에 아무런 악영향을 미치지 않았다는 보고하고 있습니다.

지금까지의 임상 연구에서 1일 5g까지 큰엉겅퀴의 섭취는 거의 부작용이 나타나지 않는다고 말할 수 있습니다.

큰엉겅퀴는 간 세포의 재생을 촉진하는 작용이 있기 때문에, 간세포가 암화된 간세포 암에 대해서는 큰엉겅퀴를 사용하지 않는 것이 좋다는 의견이 있습니다. 그러나 간암 세포의 성장을 촉진하는 효과는 없다는 반대 의견과 큰엉겅퀴의 복용에 의해 간암이 축소된 병례도 있습니다.

고용량의 실리비닌이  유방암의 증식을 촉진하는 것을 보여 주는 동물 실험 결과가 보고되었으므로 투여할 실리비닌의 양이나 이용 효율을 높이는 것에 대해 의문의 목소리도 나오고 있습니다. 그러나 이 동물 실험에서 사용된 용량은 인간에게 달성될 수 없는 정도의 고용량이기 때문에 문제 없다는 반대 의견도 있습니다.

【한방 암 치료에 응용】 

유럽에서는 간 손상에 큰엉겅퀴 단독을 치료를 하고 있습니다만, 한약에서도 간 손상에 효과적인 생약이 여러 개 알려져 있습니다. 이러한 간 손상에 효과적인 생약이나 허브를 잘 조합하면, 항암제로 의한 간 손상을 더욱 완화할 수 있습니다.

항암제 치료 중 혈액 정화와 해독 기능을 향상시키기 위해 驅瘀血藥(구어혈약: 赤芍, 桃仁, 牡丹皮, 아출莪朮, 三稜 등)과 清熱解毒薬(청열해독약: 판람근板藍根,半枝蓮,白花蛇舌草 등)에 큰엉겅퀴를 병용하는 것이 효과적입니다.

銀座東京클리닉에서는 항암제나 방사선 치료의 부작용을 완화하는 한방 치료나 간염 · 간경변 한방 치료에 전통적인 생약 조합에 큰엉겅퀴를 추가해서 이용하고 있습니다.

参考文献： 참고 문헌 :

Clinical applications of Silybum marianum in oncology. Integr Cancer Ther. 2007 Jun;6(2):158-65.  

 Review of clinical trials evaluating safety and efficacy of milk thistle (Silybum marianum [L.] Gaertn). Integr Cancer Ther 2007 Jun; 6 (2) :146-57.

암세포의 바르부르크(Warburg) 효과를 저해하는 실리마린 

【바르부르크 효과를 타깃으로 한 암 치료가 주목을 받는 이유】

항암제는 암세포가 증식하는데 필요한 물질의 합성 및 신호 전달체계와 세포 구성 성분의 작용을 저해함으로써 그 효과를 발휘합니다. 항암제의 타깃으로써 다음과 같이 여러 가지가 있습니다.

1) 세포 성장 인자 및 그 수용체, 세포의 증식 신호에 관여하는 물질 등 암 세포의 증식을 촉진하는 신호 전달 체계를 저해한다.

2) 세포 증식에 필요한 물질(핵산 및 단백질)의 합성을 저해한다.

3) 세포 분열 과정을 저해한다. (미세 소관 중합 저해 등)

4) 암세포의 세포사를 방해하는 원인을 제거하거나 apoptosis를 유도한다.

5) 암 세포를 키우는 혈관 형성 (종양 혈관 신생)을 저해한다.

6) 세포 분화를 유도한다 (암세포를 보다 정상 세포에 가까이 한다)

7) 암 세포의 에너지 생산을 저해한다.

이러한 다양한 대상이있는 가운데 암 세포의 에너지 생산과 물질 대사의 특징인 바르부르크 효과를 타깃으로 한 치료법이 주목을 받고 있습니다.  이 바르부르크 효과(Warburg effect)라고 하는 것은, "암세포는 산소가 충분한 상황에서도 미토콘드리아의 산화적 인산화가 억제되어 산소를 사용하지 않는 혐기성 해당계가 항진하고있다"라는 현상으로, 암 세포의 에너지 생산과 물질 대사에서 가장 특징적인 변화입니다.

바르부르크 효과는 80 년 전에 Otto Warburg 박사에 의해 발견되었습니다. 바르부르크 박사는 "암 세포는 미토콘드리아에서 에너지 생산의 이상이 원인이 되어 발생한다"고 생각했지만, 후속 연구에서 많은 암 세포에서 미토콘드리아의 기능은 정상인 것이 판명되었으며, 왜 암세포에서 혐기성 해당계가 항진하는지가 오랫동안 의혹으로 되었습니다.

혐기성 해당계가 항진하는 것은 "암 세포가 저산소 상태에 적응하기 위한 단순한 결과"라고 하는 의견이 예전에는 주류였지만, 최근의 연구는 이 바르부르크 효과는 세포의 암화에서 중요하고 필요한 변화라는 생각이 주류가 되어 가고 있습니다.

즉, 바르부르크 효과에 의해서, "암 세포가 증식하는데 필요한 핵산이나 지방산과 아미노산의 합성량을 늘릴 수 있다", "혈관이 부족한 저산소 상태에서도 증식할 수있다", "미토콘드리아의 산화적 인산화를 억제하면 세포 사멸을 일어나기 어렵게 된다 "등의 암 세포의 생존과 증식에 유리하게 되는 것이 밝혀졌습니다.

이 바르부르크 효과를 일으키는 중요한 요인 중 하나가 저산소 유도 인자-1 (Hypoxia Inducible Factor-1 : HIF-1)입니다. HIF-1은 피루브산 탈수소 효소 키나아제 (피루브산 탈수소 효소를 저해한다)의 발현을 촉진하고 피루브산 탈수소 효소 (피루브산에서 아세틸 CoA로 변환)의 활성을 저하시켜, 한층 더 피루브산에서 젖산의 혐기성 해당 계로 움직이는 젖산 탈수소 효소의 발현을 촉진하는 작용이 있습니다. 즉, HIF-1은 피루브산에서 아세틸 CoA로 전환을 억제하여 TCA 회로를 돌지 않게하고 혐기성 해당계 (피루브산에서 젖산의 변환)을 항진합니다. 또한 HIF-1은 종양 특이적인 피루브산 키나아제-M2의 발현을 촉진하고 해당계의 중간에서 포도당 대사 산물에서 핵산이나 지방산과 아미노산의 합성을 촉진하는 작용도 있습니다.

따라서 "HIF-1의 작용을 저해하는"것은 암 세포에 특징적인 에너지 생산과 물질 대사를 정상화하는 하나의 수단으로서 유효하다고 말할 수 있습니다.

【저산소 유도 인자-1란?】

저산소 유도 인자-1 (Hypoxia Inducible Factor-1; HIF-1)는 세포가 산소 부족에 빠진 때 유도되는 전사 인자입니다. α와 β의 2개의 서브 유닛으로 구성된 이형이량체이며, β 서브 유닛은 정상적으로 발현하고 있습니다만, HIF-1 α는 산소가 충분히 존재하는 경우에는 유비퀴틴(ubiquitin)화해서 26S 프로테아좀(proteasome)에서 분해되어 활성이 없게 됩니다. 저산소로 되면 HIF-1α 안정화하고 핵에 이행하고 유전자 저산소 반응 요소 (hypoxia response element)에 결합하여 유전자의 발현을 유도합니다.

HIF-1은 각종 해당계 효소, 포도당 수송 단백질, 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 조혈 인자 에리스로포에틴(erythropoietin) 등 많은 유전자의 발현을 전사 레벨에서 제어하고 세포에서 조직 · 개체에 이르는 모든 레벨의 저산소 적응 반응을 제어합니다.

 HIF-1은 암세포의 증식과 전이 · 침윤과 악성화 진행에 있어서 키가 되는 100개 이상의 유전자의 발현을 조절하고 있으며, 그 중에는 혈관 신생, 에너지 대사, 세포 증식, 침윤, 전이 등에 관여하는 많은 유전자가 포함되어 있습니다.

종양 혈관 신생은 저산소 유도되며, 또한 성장 인자는 혈관 신생을 촉진합니다. HIF-1은 혈관 신생에 관련된 40개 이상의 유전자의 발현을 유도하고, 혈관 신생 촉진 인자의 생산 스위치를 켜는 마스터 스위치라고 말할 수 있으며, HIF-1의 작용을 저해하면 혈관 신생을 억제하여 암 세포의 증식을 억제할 수 있습니다.

HIF-1은 저산소뿐만 아니라 암세포의 증식 신호 전달 체계인 PI-33 키나아제 / Akt / mTOR 신호 전달 시스템을 통해서도 활성화됩니다. 즉, 성장 인자가 수용체에 결합하여 Ras가 활성화되면 PI-3 키니아제, AKT, mTOR의 활성화를 통해 HIF-1은 활성화됩니다.

【HIF-1의 저해를 타깃으로 한 암 치료】

저산소 유도 인자-1(HIF-1)은 암세포의 증식 신호 전달 체계인 PI-3키나아제 (Phosphoinositide 3-kinase) / Akt / mTOR 신호 전달 시스템을 통해서도 활성화되므로 암세포는 저산소 상태가 아니어도 HIF-1 활성이 항진하고 있습니다.

한방 치료에 사용되는 생약 성분 중에서는 PI-3 키나아제 / Akt / mTOR 신호 전달 체계를 저해하는 것으로 알려져 있기 때문에, 그런 생약 성분을 사용하면 항 종양 효과를 높일 수 있습니다. AMP 활성화 단백질 키나아제 (AMPK)의 활성화가 mTOR 저해 작용을 나타내는 것으로 알려져 있습니다.

AMPK를 활성화하는 방법으로 메트포르민(Metformin), 동충하초에 포함된 코디세픽(cordycepin), 황련에 포함된 베르베린, 단삼(Salvia miltiorrhiza)에 함유된 크립토탄시논(Cryptotanshinone) 등이 있습니다. 강황에 들어있는 커큐민에 mTOR 저해 작용이 보고되었습니다. 단, Curcumin는 통상 상태에서는 위장에서 흡수가 매우 좋지 않아, 체내에서 mTOR 저해 작용을 기대할 수 있는지 여부는 알 수 없습니다.

또한 PI3K와 Akt의 활성을 저해하는 약초 성분이나 서플리먼트도 알려져 있습니다. 후박나무 껍질에 함유된 호노키올( Honokiol)이 Akt 활성을 저해하는 것으로 보고되었습니다. 디인돌리메탄(Diindolylmethane)도 Akt를 저해하는 것으로 보고되었습니다. 단삼의 살비아놀산(Salvianolic acid)이 PI3K 활성을 저해하는 것으로 보고되었습니다.

노스카핀(Noscapine)이 HIF-1의 활동을 저해하는 작용이 있는 것으로 보고되었기 때문에, 노스 카핀의 병용도 유효합니다.

牛蒡子(우엉의 씨앗)에 함유된 악티게닌(arctigenin, ATG)는 Akt의 활성 저해와 열 쇼크 단백질의 발현을 저지하는 메커니즘에 의해 영양 기아에 대한 내성의 획득을 저지하는 것으로 보고되었습니다. (Cancer Res. 66:1751-1757 2006) 牛蒡子는 국화과의 우엉 Arctium lappa L.의 열매 (씨앗)입니다. 우엉의 뿌리는 식용으로 제공되지만, 씨앗인 牛蒡子는 생약명으로 약용으로 사용됩니다.

같은 국화과의 마리아엉겅퀴(큰엉겅퀴)에 함유된 실리마린은 글루코오스 흡수 저해 작용, HIF 활성의 저해 작용, PI3/Akt/mTOR 신호 전달계의 저해 작용 등 여러 기서로 암 세포 바르부르크 효과를 저해하는 작용이 보고되었습니다.

【큰엉겅퀴에 함유된 실리마린의 항암 작용】 

실리마린은 저산소 유도 인자의 활성을 억제하는 작용과 글루코오스의 세포 내 흡수를 저해하는 효과 등이 보고되었습니다. 다음과 같은 보고가 있습니다.

Silibinin inhibits hypoxia-inducible factor-1alpha and mTOR/p70S6K/4E-BP1 signalling pathway in human cervical and hepatoma cancer cells : implications for anticancer therapy. (실리비닌는 인간의 자궁 경부암 세포와 간암 세포에서 저산소 유도 인자-1 mTOR/p70S6K/4E-BP1 신호 전달 체계를 억제 : 항암 치료에의 응용) Oncogene 28 (3 ) :313-324, 2009

이 논문에서는 인간 자궁 경부암 세포 (HeLa 세포)와 간암 세포 (Hep3B)를 사용한 실험에서 실리비닌이 HIF-1의 생산량을 줄이고, HIF-1의 전사 활성을 저해하는 것을 보고하고, 새로운 항암제로 사용할 수 있는 가능성을 시사했습니다.

Silybin and dehydrosilybin decrease glucose uptake by inhibiting GLUT proteins (실리빈과 데히도로실리빈는 GLUT 단백질을 억제하여 포도당 흡수를 감소) J Cell Biochem 112 (3) :849-59. 2011

GLUT라고 하는 것은 glucose transporter (당수송담체)의 약자로, 글루코오스(포도당)의 세포 내 흡수를 행하는 단백질입니다. 글루코오스는 그대로는 세포막을 통과할 수 없기 때문에 특별한 막 수송 단백질의 작용에 의해 세포막을 통과합니다. 이 글루코오스를 수송하는 단백질이 GLUT입니다.

이 논문에서는 큰엉겅퀴에 함유된 실리마린의 일종인 실리빈(Silybin)과 그 유도체의 디히드로실리빈 (dehydrosilybin)이 세포의 포도당 흡수를 저하시킨다는 실험 결과를 보고하고 있습니다.

베이스의 흡수뿐만 아니라 인슐린의 작용으로 증가하는 글루코오스의 흡수도 저해하고 인슐린의 작용과 신호 전달에는 영향을 주지 않고, GLUT 단백질에 직접 작용해서 글루코오스 운반을 저해하는 것을 보고하고 있습니다.

 실리빈과 디히드로실리빈은 암세포의 증식을 억제하는 효과도 있어, 그 증식 억제 효과 메커니즘으로 이 글루코오스의 흡수 억제 작용의 관여를 나타내고 있습니다.

그 외에도, 실리마린에는 암세포의 증식 신호 전달 체계를 저해하는 작용과 항산화 작용 등에 의해 전사 인자 NF-κB 활성을 저해하는 작용, 암세포의 침윤과 전이를 억제하는 효과 등 다채로운 항암 작용이 보고되었습니다.

실리마린 자체는 독성이 매우 낮고, 항산화 작용 및 간 세포 보호 작용 등 항암 치료에 의한 부작용을 완화하는 효과도 많은 임상 시험에서 확인되었습니다.  또한 암세포의 바르부루크 효과를 시정하는 작용과 증식 신호 전달 체계를 억제하는 작용이 있기 때문에 암 치료에 병용하면 메리트가 높은 성분이라고 합니다.

 그림 : 암세포에는 글루코오스(포도당)의 흡수와 혐기성 해당계가 항진하고, 미토콘드리아에서의 산화적 인산화는 억제되어 있다. 이러한 암 세포에 특징적인 대사 이상 (바르부르크 효과)에 중심적으로 관여하고 있는 것이 저산소 유도 인자 -1 (HIF-1)로, HIF-1의 작용을 저해하면 암 세포의 에너지 생산과 물질 대사를 억제하여 암 치료에 도움이 되는 것이 알려졌다. 큰엉겅퀴 (마리아엉겅퀴)에 함유된 실리마린은 HIF-1 활성 저해, 글루코오스 흡수 저해, HIF-1을 활성화하는 신호 전달계의 저해, HIF-1에 의한 유전자 발현 유도의 저해 등 여러 작용에서 암 세포의 바르부르크 효과를 억제하는 작용이 보고되었고, 그 특징적인 항암 작용이 주목을 받고 있다.

그림 : 큰엉겅퀴 (마리아엉겅퀴)에 함유된 실리마린은 항암제나 방사선 치료의 부작용을 완화하는 효과가 있다. 또한 다양한 기전으로 항암 작용을 나타내며, 표준 치료의 항 종양 효과를 강화한다. 부작용은 거의없고, 효과는 많은 임상 시험에서 확인되고있다. 서플리먼트로 저렴하게 판매되고 있으며, 암의 표준 치료의 보완 의료로써 유용성이 높다.